ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА 3-МЕТА-ПИРИДИН-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ КАК ПРОТОТИПА ИНГИБИТОРОВ 5-а-РЕДУКТАЗЫ В МОДЕЛЯХ in silico И in vivo

Аннотация:

Ингибиторы 5-а-редуктазы (5-АР) считаются наиболее эффективными препаратами в лечении пролиферативных процессов при аденоме предстательной железы. К ним относятся два синтетических азастероида — финастерид и дутастерид, которые в условиях длительной курсовой терапии вызывают побочные эффекты в виде расстройств половой функции у мужчин. В качестве стартового соединения для получения малотоксичных ингибиторов 5-АР нами предложена дезоксихолевая кислота, на основе которой синтезировано целевое соединение, содержащее 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольный фрагмент. Методом молекулярного докинга показано, что новый агент, подобно финастериду, способен проникать в сайт связывания 5-АР через образование ковалентных аддуктов с NADP-H. При этом оба лиганда имеют сопоставимые величины энергии связывания с мишенью (—20 и —15 ккал/моль соответственно у финастерида и целевого соединения). В экспериментах на тестостероновой и сульпиридной моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы установлено, что внутрижелудочное введение полученного производного дезоксихоле-вой кислоты крысам Wistar в дозе 20 мг/кг и финастерида в дозе 10 мг/кг оказывает сходное простатопротекторное действие путем уменьшения пролиферативных процессов в железистом эпителии и строме простаты крыс. Новый агент менее токсичен, чем финастерид: величина LD50 у мышей CD-1 составляет >1500 мг/кг против 1060 мг/кг у финастерида. На основании полученных результатов 3-мета-пиридин- 1,2,4-оксадиазольное производное дезоксихолевой кислоты может рассматриваться как перспективный кандидат для доклинических испытаний. Ключевые слова: ингибиторы 5-а-редуктазы, оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты, токсичность, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, крысы

Авторы:

Издание: Биоорганическая химия
Год издания: 2023
Объем: 14с.
Дополнительная информация: 2023.-N 1.-С.79-92. Библ. 32 назв.
Просмотров: 23