СЛОЖНАЯ ИММУНОБИОЛОГИЯ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ И НОВАЯ АНТИ-TNF ТЕРАПИЯ

Аннотация:

Фактор некроза опухолей (TNF) был открыт почти 50 лет назад как в «сывороточный фактор» у мышей после инфекций или инъекции бактериального липополисахарида (ЛПС) и обладающий ярким противоопухолевым эффектом. Молекулярное клонирование установило, что этой активностью обладает небольшой белок (17 кДа), принадлежащий к широкому множеству цитокинов. В силу особенности организации кодирующей последовательности TNF в геноме, все клетки, продуцирующие растворимый TNF, несут на своей поверхности и мембранно-связанный цитокин. Физиологические эффекты TNF опосредованы передачей сигналов через два типа высокоспецифичных рецепторов. Несмотря на гомеостатические и защитные функции TNF, в случае его избыточной системной или локальной продукции могут развиваться различные патологии — от септического шока до хронического воспаления. Поэтому в практической иммунотерапии нашли свое применение не агонисты TNF (от которых ожидали противоопухолевых эффектов), а антагонисты-блокаторы, которые оказались эффективными при лечении целого ряда аутоиммунных заболеваний с воспалительным компонентом. Наши исследования на мышах, основанные на технологиях обратной генетики и экспериментальных моделях заболеваний, выявили парадоксальное свойство TNF, состоящее в том, что одни клеточные источники этого цитокина (такие как миелоидные клетки) способствовали развитию заболеваний, а другие клетки (например, Т-лимфоциты) производили защитную форму того же цитокина. Имеется несколько возможных механистических объяснений этому явлению. Одно из них предполагает, что «патогенный» цитокин продуцируется в растворимом виде и может оказывать системные эффекты, действуя через TNFR1. При этом защитные эффекты связаны с мембранно-связанным TNF, который действует через TNFR2. Известно, что системная антицитокиновая терапия сопровождается нежелательными побочными эффектами, которые гипотетически могут быть объяснены нейтрализацией «полезных» функций конкретного цитокина. На основании этих соображений нами были разработаны прототипы блокаторов TNF, которые ограничивают биодоступность этого цитокина только из его главного «патогенного» источника — миелоидных клеток. Эти блокаторы, называемые MYSTI, представляют собой биспецифичные миниантитела, лишенные Fc-домена и связывающие как TNF, так и поверхностный маркер миелоидных клеток. MYSTI удерживает вновь синтезированный TNF на поверхности клетки-продуцента, а затем интернализует его. Этот новый тип иммунотерапевтических препаратов уже показал эффективность в ряде экспериментальных заболеваний.

Авторы:

Издание: Медицинская иммунология
Год издания: 2023
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2023.-N 3.-С.436-440. Библ. 15 назв.
Просмотров: 13