ГОРЯЧИЕ ТОЧКИ МУТАЦИЙ ВО ВНЕКЛЕТОЧНЫХ ДОМЕНАХ MICA/MICB

Аннотация:

MICA и MICB — это неклассические молекулы МНС, которые являются индикаторами клеточного стресса. Они выполняют функцию лигандов рецепторов NKG2D NK-клеток, вызывая цитотоксический ответ против поврежденных, инфицированных или трансформированных клеток. Образование растворимых форм MICA/MICB происходит путем расщепления их внеклеточных доменов. Экспрессия молекул MICA/MICB на опухолевых срезах или уровни их растворимых форм в крови могут быть использованы при диагностике онкологических заболеваний. Они могут предсказывать важные клинические параметры онкологических больных, такие как общая и безрецидивная выживаемость. Однако их обширный молекулярный полиморфизм затрудняет разработку моноклональных антител (МКАТ) для использования в диагностике. Ввиду этого диагностическая ценность анализов на основе МКАТ может меняться в зависимости от частоты аллельных вариантов в локальных человеческих популяциях. Мы изучили аминокислотные последовательности экстраклеточных доменов более 280 аллельных вариантов MICA и 50 аллельных вариантов MICB. Кроме того, мы выявили 172 и 58 однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в кодирующих областях соответствующих генов и приводящих к аминокислотным заменам. Наиболее частые аминокислотные замены (>10%) в экстраклеточных доменах происходят в 11 и 4 сайтах MICA и MICB, соответственно. Мы обнаружили, что частоты однонуклеотидных полиморфизмов в выявленных горячих точках выраженно коррелируют друг с другом в различных популяциях человека, несмотря на разнообразие частот аллельных вариантов. Известна функциональная роль только одного сайта. Замена валина на метионин в положении 152 повышает сродство MICA к связыванию с рецептором NKG2D. Поскольку «горячие точки» распределены по всей последовательности экстраклеточных доменов, они могут играть иную роль, нежели модуляция аффинитета взаимодействия с рецептором NKG2D. Мы рекомендуем, чтобы наборы антигенов для валидации МКАТ к MICA и MICB, отвечали двум критериям. Во-первых, они должны включать аллели как MICA, так и MICB, поскольку их аминокислотные последовательности схожи между собой. Во-вторых, аллели должны покрывать вариабельность, наблюдаемую в выявленных «горячих точках».

Авторы:

Издание: Медицинская иммунология
Год издания: 2023
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2023.-N 3.-С.483-488. Библ. 14 назв.
Просмотров: 17