ИССЛЕДОВАНИЕ РЕГУЛЯТОРНОЙ СВЯЗИ СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ Keap1/Nrf2/ARE И ТРАНСКРИПЦИОННЫХ РЕГУЛЯТОРОВ ЛИЗОСОМАЛЬНОГО БИОГЕНЕЗА

Аннотация:

Несмотря на ключевую роль редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в клеточном метаболизме, практически ничего не известно о ее связи с биогенезом лизосом. В настоящей работе выполнен теоретический и экспериментальный анализ возможности наличия такой связи. Путем формирования позиционной матрицы в генах транскрипционных факторов TFEB и TFE3 обнаружено наличие в некодирующих участках большого количества ARE-подобных последовательностей. Воздействие in vitro на клетки J774 активаторами системы Keap1/Nrf2/ARE (оригинального синтетического монофенола ТС-13 и препарата сравнения трет-бутилгидрохинона) приводит к дозозависимой индукции генов Tfe3 и Tfeb, сопровождающейся постепенным увеличением количества лизосом и интенсивности аутофагосомно-лизосомного слияния. Таким образом, можно сделать предположение о том, что белки, контролирующие ARE-зависимые гены, способны влиять на лизосомный биогенез. Многие лекарственные препараты лизосомотропны (т.е. способные избирательно накапливаться в лизосомном аппарате клеток), и в лизосомах начинается первый этап их метаболизма. Наиболее часто он сводится к выбросу соединений из клеток с помощью системы белков АВС и MDR, что приводит к необходимости повышения терапевтических дозировок и приближения их к токсическим. Еще одна проблема лизосомотропных химиотерапевтических препаратов — вызываемое ими повреждение лизосомных мембран, неизбежно ведущее к лизосомной дисфункции и гибели клеток. Подобные эффекты проявляются при проведении химиотерапии и антибактериальной терапии (в частности при лечении инфекций, ассоциированных с персистирующими внутриклеточными патогенами).

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2023
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2023.-N 4.-С.367-375. Библ. 23 назв.
Просмотров: 12