БЕЛОК-БЕЛКОВЫЕ ИНТЕРФЕЙСЫ КАК МИШЕНИ ЛЕКАРСТВ: ОБЩИЙ ДЛЯ ПИРИДОКСАЛЬ-5-ФОСФАТ-ЗАВИСИМЫХ ФЕРМЕНТОВ МОТИВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОФЕРМЕНТА ОТ ЕГО ПРОДУЦЕНТОВ

Аннотация:

Пиридоксаль-5'-фосфат (PLP), фосфорилированная форма витамина В6, является коферментом многочисленных реакций, включая те, что меняются и/или имеют прогностическое значение при раке. Вследствие высокой реакционной способности PLP, в том числе к клеточным белкам, предполагается, что он может напрямую передаваться от белков-доноров к использующим его акцепторам. Цель данной работы состоит в идентификации предполагаемого данной гипотезой интерфейса для связывания ограниченного числа доноров PLP, а именно пиридоксалькиназы (PdxK), пиридокс(ам)ин-5'-фосфатоксидазы (PNPO) и PLP-связывающего белка (PLPBP), множеством PLP-зависимых ферментов. Экспериментально подтвержденные комплексы между донорами и акцепторами PLP показывают взаимодействие PdxK и PNPO с наиболее представленными структурными типами акцепторов PLP (типы I и II), a PLPBP — с акцепторами редких структурных типов III и V. Общий мотив во множестве PLP-зависимых ферментов типов I и II определен путем выравнивания последовательностей и трехмерных структур экспериментально подтвержденных партнеров PdxK и PNPO. Мотив простирается от поверхности PLP-зависимых ферментов до центров связывания PLP и представлен поверхностной альфа-спиралью, частично скрытым бета-тяжом и неупорядоченными участками структуры. Патогенность мутаций ферментов человека в мотиве или рядом с ним, но вне активных центров подтверждает функциональное значение мотива, который может быть интерфейсом для переноса кофермента в комплексах PLP-зависимых ферментов с ферментами синтеза PLP. Специфические аминокислотных остатки этого общего мотива могут быть использованы для создания селективных ингибиторов доставки кофермента PLPзависимым ферментам, критически важным для пролиферации опухолевых клеток.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2023
Объем: 14с.
Дополнительная информация: 2023.-N 7.-С.1254-1267. Библ. 58 назв.
Просмотров: 16