Эффективность применения TRK-ингибитора энтректиниба у пациентов с экстракраниальными NTRK-перестроенными опухолями

Аннотация:

Соматические транслокации с вовлечением генов семейства NTRK встречаются в 0,34-2,2% случаев всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей. Продемонстрированная в проспективных клинических исследованиях эффективность TRK-ингибиторов расширяет возможности терапии пациентов с солидными ЗНО, характеризующимися наличием перестроек генов NTRK. Целью настоящего исследования явилось обобщение первого российского опыта применения TRKингибитора энтректиниба у пациентов с NTRK-перестроенными экстракраниальными солидными опухолями, включенных в программу расширенного доступа. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование включены 8 пациентов, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Основными критериями включения в программу расширенного доступа были наличие подтвержденной перестройки генов NTRK1/2/3 в солидной опухоли при отсутствии доказанной эффективной системной терапии у пациентов с нерезектабельными опухолями, прогрессирование/рецидив в процессе проведения терапии, назначенной в соответствии с установленным диагнозом, группой риска и другими критериями стратификации на группы риска, и невозможность проведения радикального хирургического лечения без калечащих и инвалидизирующих последствий. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 4,3 месяца (разброс 1,2-83,6 месяца). Соотношение мальчики:девочки -1:1. Распределение по локализации первичной опухоли: голова и шея-6 (75%) пациентов, грудная клетка -1 (12,5%), малый таз -1 (12,5%). Ни у одного пациента на момент постановки диагноза не было выявлено поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастатических очагов. Распределение по гистологическому типу (согласно гистологическому заключению): инфантильная фибросаркома - 4 (50%), недифференцированная круглоклеточная саркома низкой степени злокачественности -1 (12,5%), недифференцированная веретеноклеточная саркома высокой степени злокачественности -1 (12,5%), NTRК-перестроенная веретеноклеточная саркома низкой степени злокачественности - 1 (12,5%), веретеноклеточная опухоль, ассоциированная с перестройкой NTRK, -1 (12,5%). Иммуногистохимическое исследование с использованием моноклонального антитела pan-TRK было выполнено 7/8 (87,5%) пациентам. В 4/7 (57%) случаях отмечена экспрессия TRK, в 3/7 (43%) - отсутствие экспрессии. Перестройки генов NTRK1 и NTRK3 были подтверждены у всех пациентов. Распределение по окончательному методу выявления транслокаций: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией 4 (50%), высокопроизводительное секвенирование РНК-4 (50%). У 3/8 (37,5%) пациентов выявлена перестройка гена NTRK1, у 5/8 (62,5%) - NTRK3. Выявлены следующие химерные транскрипты: ETV6::NTRK3 (n = 4), DIP2C::NTRK3 (n = 1), TPR::NTRK1 (n = 1), TPM3::NTRK1 (n = 1), MYH10::NTRK1 (n = 1). Один (12,5%) пациент получал энтректиниб в качестве терапии первой линии, остальные (7/8: 87,5%) - в качестве второй или последующих линий. Трем (37,5%) пациентам проведено хирургическое вмешательство перед терапией энтректинибом: 2/3 в объеме R2-резекции, 1/3 - R0/R1 (края резекции не оценивались). Лучевая терапия не проводилась ни в одном случае. Медиана длительности терапии энтректинибом на момент анализа составила 11,8 мес (разброс 2,3-20,1 мес). Отсроченная операция проведена 2/8 пациентам, по данным гистологического заключения отмечен патоморфоз IV степени. Нежелательные явления на терапии энтректинибом отмечены у 3/8 пациентов. Медиана времени до возникновения нежелательных явлений составила 0,23 мес (разброс 0,2-7,96 мес). У 3 пациентов потребовался перерыв в приеме препарата для купирования симптомов, у 2 больных была необходимость в редукции дозы на 1 ступень при возобновлении терапии. Медиана наблюдения с момента постановки диагноза составила 19,5 мес (разброс 14,9-75,0 мес). Все пациенты, включенные в анализ (n = 8), живы, из них 3 без визуализируемого опухолевого процесса. Таргетная терапия завершена у 4/8 (50%) пациентов, 4/8 (50%) продолжают лечение энтректинибом. Полный ответ достигнут в 3/8 случаях, очень хороший частичный ответ - в 2/8. По 1 случаю пришлось на частичный ответ, незначительный частичный ответ и стабилизацию. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности энтректиниба у пациентов с экстракраниальными солидными опухолями при наличии подтвержденных перестроек генов семейства NTRK. Необходимы дополнительные исследования для определения места TRK-ингибиторов в терапии различных видов солидных ЗНО у детей и оценке отдаленных результатов терапии.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2023
Объем: 17с.
Дополнительная информация: 2023.-N 3.-С.104-120. Библ. 52 назв.
Просмотров: 19