Перспективы создания новых драг-кандидатов с антидепрессивной активностью в ряду тиетанов

Аннотация:

В статье приведены результаты систематических исследований по поиску новых биологически активных молекул с антидепрессивной активностью в ряду тиетан-содержащих гетероциклических соединений и 3-замещённых тиетандиоксидов. Описана использованная стратегия поиска антидепрессивных веществ, базирующаяся на фармакологическом скрининге in vivo в сочетании с in silico методами математического моделирования и токсико-фармакокинетической оценки. Исследования биологической активности тиетан-содержащих продуктов реакций азолов с тииранами выполнены в рядах тиетанилимидазолов, титаниксантинов, тиетанилтриазолов, тиетанилтриазолонов и 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов (изучено более 300 соединений). Приведены основные результаты доклинической оценки перспективных драг-кандидатов с антидепрессивной активностью — 3-метокситиетан-1,1-диоксида и 3-этокситиетан-1,1-диоксида. Оба 3-замещённых тиетан-1,1-диоксида характеризуются низкой токсичностью при внутрибрюшинном введении мышам (IV класс «малотоксичные»), отсутствием токсических рисков (мутагенной, канцерогенной, репродуктивной токсичности, местно-раздражающего действия), высоким фармацевтическим потенциалом (соответствие правилу пяти Липинского), широким диапазоном действия и выраженной антидепрессивной активностью, не уступающей препарату сравнения амитриптилину (10 мг/кг), подтверждённой на высоковалидных моделях депрессивноподобных состояний in vivo (хронический мягкий стресс и резидент-интрудер). В тестах нейрофармакологического взаимодействия установлено, что предполагаемый механизм действия 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов связан со стимуляцией 5-НТ1А-рецепторов, блокадой 5-НТ2А/2С-рецепторов и/или а2-адренорецепторов. Обоснована необходимость проведения дальнейших исследований с целью создания на их основе отечественных «first in class» антидепрессантов.

Авторы:

Издание: Казанский медицинский журнал
Год издания: 2023
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2023.-N 5.-С.741-749. Библ. 65 назв.
Просмотров: 10