ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ВОДНОГО КАНАЛА AQP4 ВЫЗЫВАЕТ УСИЛЕНИЕ АЛЬФА-СИНУКЛЕИНОВОЙ ПАТОЛОГИИ В ЧЕРНОЙ СУБСТАНЦИИ В МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У КРЫС

Аннотация:

Нарушение фолдинга белка а-синуклеина, способствующее образованию нейротоксичных олигомеров и агрегатов, является одной из основных причин гибели дофамин (ДА)-ергических нейронов компактной части черной субстанции (кчЧС) при болезни Паркинсона (БП). Ранее мы установили, что фармакологическое ингибирование активности водного канала аквапорина-4 (AQP4), участвующего в механизмах очистки мозга от амилоидогенных белков, усиливало процесс нейродегенерации в нигростриатной системе и вызывало появление моторных нарушений в лактацистиновой модели БП. Предполагается, что прогрессирование нейродегенерации происходит из-за избыточного накопления патологических форм а-синуклеина в кчЧС вследствие снижения активности AQP4. Задача данного исследования — выяснить, приводит ли фармакологическое ингибирование активности водного канала AQP4 в головном мозге к усилению а-синуклеиновой патологии в кчЧС в модели БП у крыс. Эксперименты выполнены на самцах крыс популяции Вистар. Активность AQP4 подавляли с помощью ингибитора TGN-020, вводившегося в боковой желудочек головного мозга. Для воспроизведения модели БП использовали специфический ингибитор протеасом лактацистин (ЛЦ), который вводили билатерально в кчЧС. В исследовании применены иммуноблоттинг и конфокальная микроскопия. Модель БП характеризовалась патологическим накоплением общей водорастворимой и фосфорилированной по Serl29 форм а-синуклеина в ткани кчЧС и образованием нерастворимых агрегатов а-синуклеина в ДА-ергических нейронах кчЧС. Введение TGN-020 приводило к усугублению а-синуклеиновой патологии в модели БП, проявлявшемуся повышением уровней водорастворимой и модифицированной форм а-синуклеина, а также увеличением количества агрегатов а-синуклеина в черной субстанции в 1.9 раза. Предполагается, что дисфункция AQP4 является одним из механизмов, приводящих к нейродегенерации и накоплению амилоидогенных белков в паренхиме головном мозге при БП. Водный канал AQP4 может явиться перспективной мишенью для разработки терапевтических подходов, направленных на ослабление цитотоксичности, аккумуляции и распространения а-синуклеина в головном мозге при развитии Паркинсон-подобной патологии.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2023
Объем: 15с.
Дополнительная информация: 2023.-N 11.-С.1684-1698. Библ. 36 назв.
Просмотров: 13