НОЦИСТАТИН И ПРОДУКТЫ ЕГО ПРОТЕОЛИЗА КАК ДВОЙНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ КИСЛОТО-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ИОННЫХ КАНАЛОВ 3-ГО ТИПА (ASIC3), ОБЛАДАЮЩИЕ БОЛЕВЫМ И ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ ЭФФЕКТОМ

Аннотация:

Нейропептид ноцистатин (NS) экспрессируется клетками нервной системы и нейтрофилами как часть белка-предшественника и может подвергаться ограниченному протеолизу путём поэтапной деградации. Ранее было показано, что NS крысы (rNS) способен активировать чувствительные к кислоте ионные каналы (ASIC), но этот эффект частично коррелирует с кислотной природой NS. В этой работе мы исследовали изменение свойств rNS в процессе его деградации как нейропептида путём сравнения rNS и двух его синтезированных фрагментов. Мы оценили их активность на каналах ASIC3 крысы, экспрессированных в ооцитах лягушки, и их эффект в болевых тестах на мышах. Мы показали, что rNS сочетает в себе свойства как положительных, так и отрицательных модуляторов ASIC3, что выражается в способности снижать стационарную десенситизацию канала в диапазоне pH 6,8—7,0 и уменьшении реакции канала на кислотные стимулы в диапазоне pH 6,0—6,9. Укороченный аналог (rNSA21, 21 аминокислотный остаток с N-конца) сохранил эффект только положительного модулятора ASIC3, в то время как пентапептид с С-конца (rNSA30) сохранил способность проявлять себя только как отрицательный модулятор ASIC3. Эта тенденция была подтверждена в тестах на животных, где rNS и rNSA21 индуцировали поведение, связанное с болью, a rNSA30 проявлял обезболивающий эффект. Таким образом, мы показали изменение направленности действия rNS при поэтапной деградации от молекулы, усиливающей боль, к обезболивающему средству, поэтому конечный пентапептид можно даже рассматривать как многообещающую отправную точку для дальнейшей разработки лекарственного средства.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2023
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2023.-N 12.-С.2531-2540. Библ. 35 назв.
Просмотров: 13