ЭФФЕКТ (R)-2-AMИHO-6-(1R,2S)-1,2ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОПТЕРИН4(ЗН)-ОНА И ЕГО СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ НА ТЕМПЕРАТУРНУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ ТРИПТОФАНГИДРОКСИЛАЗЫ 2 С МУТАЦИЕЙ P447R

Аннотация:

Фермент триптофангидроксилаза 2 (ТРН2) гидроксилирует L-триптофан до L-5-гидрокситриптофана (5-НТР) — первую и ключевую стадию синтеза серотонина (5-НТ) в мозге млекопитающих. Мутации в гене Tph2 человека, снижающие активность фермента, увеличивают риск психопатологий. Фармакологические шапероны — небольшие молекулы, способные специфически связываться с мутантными белковыми молекулами, восстанавливать их нарушенную 3D-структуру до нативного состояния, повышать стабильность и функциональную активность. Показана шаперонная активность соединения (R)-2-амино-6-(1R,2S)-1,2-дигидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроптерин-4(ЗН)-он (ВН4), выраженная в способности повышать температурную устойчивость in vitro мутантных молекул тирозингидроксилазы и фенилаланингидроксилазы, близких по структуре и характеристикам к ТРН2. Замена Р447R в молекуле ТРН2 мыши приводит к двукратному снижению активности фермента в их мозге. Исследовали влияние данной мутации на температурную устойчивость молекулы ТРН2, а также способность ВН4 и восьми его структурных аналогов повышать температурную устойчивость мутантной ТРН2 в экстрактах из среднего мозга мышей линии BALB/с.Температурную устойчивость исследовали по снижению активности фермента при его прогревании в течение 1 мин при возрастающих температурах и оценивали по величине Т50 (температуре, при которой активность фермента снижалась в 2 раза). Было показано снижение величины TJ0 для мутантной ТРН2 по сравнению с ферментом дикого типа. ВН4 и его ближайший структурный аналог 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроптерин увеличивали величину Т50, т.е. проявляли шаперонную активность. Другие близкие аналоги ВН4 (5,6-диметил-5,6,7,8-тетрагидроптерин и фолиевая кислота) не были эффективны. Можно предположить, что ВН4 будет эффективен при лечении психических нарушений, вызванных мутациями в гене Tph2.

Авторы:

Издание: Бюллетень экспериментальной биологии и медицины
Год издания: 2023
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2023.-N 12.-С.729-733. Библ. 15 назв.
Просмотров: 14