ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РЕДКОГО СИНОНИМИЧНОГО ВАРИАНТА ГЕНА KNG1 НА РАЗВИТИЕ НАСЛЕДСТВЕННОГО АНГИООТЕКА

Аннотация:

Основная причина отека при наследственном ангиоотеке (НАО) связана с повышенным уровнем брадикинина, вызванным дефицитом/изменением функциональной активности C1-INH, связанными с мутациями в гене SERPING1 или мутациями в генах F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOFh HS3ST6npvt нормальном уровне и функциональности ингибитора С1-эстеразы. Выявление новых мутаций, которые могут играть роль в патогенезе НАО, является важным шагом в понимании и лечении заболевания. Однако оценка или анализ влияния конкретных мутаций или комбинаций мутаций на организм остается серьезной проблемой. Целью работы являлся прогностический анализ in silico редкого синонимичного варианта NC_000003.12:g.l86725098T>C гена KNG1 и его влияние на развитие симптомов НАО. Материалом служил образец цельной крови, полученный от женщины с клиническими проявлениями наследственного ангиоотека без снижения уровней и функции С1-ингибитора. Методы исследования включали секвенирование полного экзома пациентки, биоинформатический анализ мутации гена KNG1 с использованием ряда баз данных и веб-ресурсов. Результаты. При обработке данных полноэкзомного секвенирования нами обнаружен синонимичный вариант в гене KNG1 (экзон 4, изоформа 1): NC_000003.12:g.l86725098T>C. Пациентка является гетерозиготным носителем варианта, который, по данным TOPMED, встречается с частотой 0,000004 (1:264690). Однако этот синонимичный вариант не имеет данных о патогенности и не помечен в базе данных ClinVar. Анализ показал, что вариант является патогенным из-за изменений, затрагивающих сайт сплайсинга. Потеря функции возможна в положениях с 28 по 132 (цистатин-кининогеновый домен) и в положениях со 120 по 628, среди которых особенно значимы положения 379-380/389-390 (где происходит расщепление калликреина), 380-389 (отвечает за образование Lys-брадикинина) и 381-389 (отвечает за образование брадикинина). Предположительно, выявленный вариант может приводить к развитию спорадических отеков несколькими путями, связанными с образованием брадикинина или его аналогов. А именно: (1) мутантный высокомолекулярный кининоген легче активируется калликреином и становится источником образования брадикинина посредством калликреин-кининовой системы; (2) механизм образования брадикинина претерпевает значительные изменения и приводит к образованию функционально активного, но аберрантного брадикинина, что изменяет его инактивацию ферментами с последующим увеличением периода полужизни; (3) изменения в положениях 380-389 приводят к изменениям в репродукции Lys-брадикинина, так что на последующих этапах он «легче» расщепляется до брадикинина аргининаминопептидазой. Таким образом, результаты нашего исследования указывают на возможную роль идентифицированного варианта гена KNG1 в развитии НАО. Кроме того, результаты также подчеркивают важность дальнейших исследований синонимичных вариантов гена KNG1, которые могут пролить свет на этиологию заболевания.

Авторы:

Издание: Медицинская иммунология
Год издания: 2024
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2024.-N 1.-С.203-210. Библ. 15 назв.
Просмотров: 7