НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ИНВЕРСИОННЫЙ АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПИНА АКТИВЕН КАК ПРИ ВНУТРИБРЮШИННОМ, ТАК И ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

Аннотация:

Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса), причиной которого являются стимулирующие аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), и опухоли щитовидной железы, обусловленные конститутивно повышенной активностью этого рецептора, имеют широкое распространение и неблагоприятный прогноз. Препараты, используемые для их лечения, малоэффективны и имеют множество побочных эффектов. Одним из подходов для лечения этих заболеваний может стать применение аллостерических регуляторов рецептора ТТГ с активностью инверсионных агонистов. Цель работы состояла в изучении эффектов ранее разработанного нами соединения ТР48 и нового соединения TPY5, относящихся к классу тиено[2,3-й]-пиримидинов, на базальные и стимулированные тиролиберином (TRH) уровни тиреоидных гормонов (ТГ) в крови крыс и на экспрессию генов, ответственных за синтез ТГ в щитовидной железе. Эффективность ТР48 и ТРУ5 изучали как при внутрибрюшинном (в/б, 20 мг/кг), так и при пероральном (40 мг/кг) введении. С помощью иммуноферментного анализа оценивали уровни свободного (fT4) и общего (tT4) тироксина и свободного (fTЗ) и общего (tTЗ) трийодтиронина в крови, в том числе при стимуляции TRH (интраназально, 300 мкг/кг), с помощью ПЦР - экспрессию генов тиреопероксидазы (Тро), тиреоглобулина (Tg), Na+/I -симпортера (Nis), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и рецептора ТТГ (Tshr) в щитовидной железе. TPY5 при обоих способах введения снижал как базальные, так и стимулированные TRH уровни ТГ, в то время как ТР48 подавлял продукцию ТГ только при в/б введении. Перорально вводимый TPY5 в значительной степени снижал базальную экспрессию гена Тро и TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Внутрибрюшинно вводимый ТР48 снижал только TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Достаточно неожиданно, что TPY5 (перорально) и ТР48 (в/б) снижали базальную экспрессию гена Tshr и не предотвращали ее ингибирование, вызываемое TRH. Тем самым разработанное нами соединение TPY5 наделено активностью инверсионного агониста рецептора ТТГ, эффективно при пероральном способе доставки, который в большей степени востребован в медицине, и может рассматриваться как прототип фармакологических препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза и опухолей щитовидной железы.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2024
Объем: 14с.
Дополнительная информация: 2024.-N 1.-С.108-121. Библ. 34 назв.
Просмотров: 1