СТРУКТУРНО- И КАТИОН-ЗАВИСИМЫЙ МЕХАНИЗМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТИДЕПРЕССАНТОВ C NMDA-РЕЦЕПТОРОМ ПО ДАННЫМ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Аннотация:

Известно, что некоторые трициклические антидепрессанты (ТЦА), включая амитриптилин (ATL), кломипрамин (CLO) и дезипрамин (DES), эффективны для купирования нейропатической боли. Ранее было установлено, что ATL, CLO и DES способны потенциал-зависимо блокировать трансмембранные глутаматные NMDA-рецепторы (NMDAR), играющие ключевую роль в патогенезе нейропатической боли. Несмотря на схожую структуру, ATL, CLO и DES взаимодействуют с NMDAR с разной эффективностью. Цель представленного исследования - методами компьютерного моделирования изучить связывание ATL, CLO и DES с NMDAR и выявить структурные особенности препаратов, определяющие их ингибиторную активность по отношению к NMDAR. Был проведен молекулярный докинг исследуемых ТЦА в канал NMDAR, методом молекулярной динамики (МД) рассчитаны конформационные изменения полученных комплексов в липидном бислое. Внутри канала NMDAR выявлен один сайт для связывания третичных аминов ATL и CLO (верхний) и два сайта для вторичного амина DES (верхний и нижний), расположенных вдоль оси канала на разном расстоянии от внеклеточной стороны мембраны. Методом МД установлено, что положение DES в нижнем сайте стабилизируется только в присутствии катиона натрия внутри канала NMDAR. За счет одновременного взаимодействия двух атомов водорода своей катионной группы с аминокислотными остатками аспарагина в ионной поре DES прочнее связывается с NMDAR, по сравнению с ATL и CLO, чем могут быть обусловлены его более сильные побочные эффекты. Выдвинуто предположение, что ATL менее эффективно связывается с NMDAR, по сравнению с DES и CLO, из-за меньшей конформационной подвижности. Выявленные особенности структурно- и катион-зависимого механизма взаимодействия ТЦА с NMDAR помогут дальнейшей разработке эффективной и безопасной противоболевой терапии.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2024
Объем: 18с.
Дополнительная информация: 2024.-N 3.-С.469-486. Библ. 48 назв.
Просмотров: 2