СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ПЕПТИДЫ. V. ГИСТИДИН-СОДЕРЖАЩИЕ АНТИГРИБКОВЫЕ ПЕПТИДЫ С "ЛИНЕЙНЫМ" ТИПОМ АМФИПАТИЧНОСТИ

Аннотация:

Синтезирован и исследован ряд гистидин-содержащих синтетических антигрибковых пептидов с "линейным" типом амфипатичности (САМП-ЛТА) (F2Hx, H10F2, Н10, где х = 7, 10, 13 и 16), проведен скрининг антигрибковой и гемолитической активности этих гистидин-содержащих пептидов. Показано, что представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА способны эффективно подавлять рост условно-патогенных грибов Candida albicans и обладают низкой гемолитической активностью, в большинстве случаев не превышающей 10% даже при их относительно высокой (400 мкМ) концентрации в среде, содержащей эритроциты. Антигрибковая активность исследованных САМП-ЛТА возрастает с увеличением количества остатков гистидинов в их составе, достигая максимального значения для гистидинсодержащего пептида F2H16 (МПК50 =1.0 мкМ). Показано, что с увеличением длины цепи пептидов растет также их гемолитическая токсичность. В плане терапевтической значимости оптимальными в представленном ряду пептидов оказались САМП-ЛТА F2H10 и F2H13, обладающие более высокой селективностью, чем короткие или более протяженные их аналоги F2H7 или F2H16. Значения терапевтического индекса (ТИ) для этих пептидов составили 233,247,79 и 60 соответственно. Показано, что гистидин-содержащие производные САМП-ЛТА с остатками фенилаланина на N-конце пептида (F2H10) проявляют меньшую эффективность по сравнению с аналогичными пептидами (H10F2), содержащими остатки фенилаланина на С-конце. Среди исследованных пептидов наиболее активным оказался пептид НЮ (МПК50 = 0.7 мкМ), не содержащий остатков фенилаланина, который по своей антигрибковой активности не только эффективнее всех остальных гистидин-содержащих пептидов, в том числе и пептида F2H16 с 16 остатками гистидина, но и в 4—5 раз эффективнее антигрибкового пептида Р113 (МПК50 = 3.4 мкМ) короткого активного фрагмента природного Hst 5, хорошо известного из литературы. Благодаря своей относительно низкой гемолитической и высокой антигрибковой активности, представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА обладают относительно высокими значениями ТИ (ТИ > 60). Среди всех исследованных пептидов Н10 и Р113 обладают минимальными (практически нулевыми) значениями гемолитической активности. Однако вследствие своей более высокой антигрибковой активности селективность пептида Н10 (ТИ > 1400) превышает селективность пептида РПЗ (ТИ > 340) более чем в 4 раза. Таким образом, пептид Н10 благодаря его высокой антигрибковой активности, низкой гемолитической токсичности и, соответственно, высокой терапевтической значимости может использоваться в качестве перспективного антигрибкового пептидного препарата.

Авторы:

Издание: Биоорганическая химия
Год издания: 2024
Объем: 18с.
Дополнительная информация: 2024.-N 4.-С.538-555. Библ. 44 назв.
Просмотров: 1