Белок DDAH1: биологические функции, роль в процессах канцерогенеза

Аннотация:

Диметиларгинин диметиламиногидролаза 1 (Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase 1 — DDAH1) — важнейший фермент, способный разрушать асимметричный диметиларгинин, эндогенный ингибитор синтазы оксида азота. Считается, что DDAH1 регулирует выработку эндотелиального NO через молекулярный путь DDAH-ADMA-NOS. Повышенная экспрессия DDAH1 и последующее увеличение выработки NO связаны с канцерогенезом. В частности, DDAH1 участвует в создании опухолевыми клетками сосудистой сети — васкулогенной мимикрии, которая тесно связана с прогрессированием опухоли и плохим прогнозом для пациента. Именно поэтому DDAH1 может являться потенциальной терапевтической мишенью для лечения онкологических заболеваний. DDAH1: молекулярная структура, локализация на хромосоме, особенности экспрессии и физико-химические свойства В 1987 г. Т.Ogawa с группой исследователей выделили из почки крысы и впоследствии очистили фермент, диметиларгинин диметиламиногидролазу (DDAH), который специфически гидролизует асимметрично метилированные остатки аргинина до цитруллина. Исследователи провели подробное описание свойств фермента, который состоял из одного полипептида. Его молекулярная масса составляла около 33 000 аминокислотных остатков. Изоэлектрическая точка фермента находилась при pH 5,2. Фермент проявлял максимальную активность при pH 6,5 и не требовал кофактора. Активность сильно ингибировалась SH-блокирующими реагентами (например, п-хлормеркурибензоатом и HgCl2) и ионами двухвалентных металлов (например, Cd2, Cu2+ и Zn2+). DDAH — это семейство ферментов цистеин-гидролаз, которые экспрессируются во всех клетках млекопитающих в одной из изоформ. У млекопитающих существуют две изоформы DDAH — DDAH1 или DDAH2, экспрессирующиеся в большинстве тканей плода человека и мыши. Эндогенно образующиеся асимметрично метилированные остатки аргинина являются конкурентными ингибиторами всех трех изоформ синтазы оксида азота (NOS). DDAH специфически гидролизует эти асимметрично метилированные остатки аргинина до цитруллина и метиламинов. Изоформы DDAH высококонсервативны на аминокислотном уровне, особенно в отношении остатков, важных для связывания и гидролиза субстрата (Cys, Asp и His), а также высококонсервативны между видами, с высокой гомологией между последовательностями генов человека, мыши, крысы и быка. Исследователи согласны с тем, что DDAH 1 является ключевым ферментом, ответственным за метаболизм ADMA и NMMA, однако существуют противоречивые данные относительно метаболической активности DDAH2.

Авторы:

Издание: Архив патологии
Год издания: 2025
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2025.-N 1.-С.60-67. Библ. 54 назв.
Просмотров: 3