СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ ГЛИОБЛАСТОМЫ К ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ПУТЁМ ДЕПРИВАЦИИ ГЛУТАМИНА ЗАВИСИТ ОТ КЛЕТОЧНОГО ФЕНОТИПА И МЕТАБОЛИЗМА

Аннотация:

Содержание глутамина играет важную роль в опухолевом метаболизме. Известно, что в толще солидных опухолей происходит депривация глутамина, которая влияет на рост и распространение опухоли. В работе было исследовано влияние депривации глутамина на клеточный метаболизм и чувствительность клеток глиобластомы человека U87MG и T98G к препаратам различной природы: алкилирующему цитостатику темозоломиду; цитокину TRAIL DR5-B -агонисту рецептора смерти 5 (DR5); а также GMX1778 - таргетному ингибитору фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), лимитирующего биосинтез NAD. Биоинформатический анализ транскриптома показал, что клетки U87MG обладают более дифференцированным фенотипом относительно T98G, а также отличаются по профилю экспрессии генов, ассоциированных с метаболизмом глутамина. При депривации глутамина скорость роста клеток U87MG и T98G снижалась. Исходя из анализа клеточного метаболизма методом флуоресцентной время-разрешённой микроскопии (FLIM) NADH и оценки содержания лактата в среде, депривация глутамина смещала метаболический статус клеток U87MG в сторону гликолиза. Это сопровождалось повышением экспрессии маркера стволовости CD133 (проминина-1), что совокупно может свидетельствовать о дедифференцировке этих клеток. При этом повышались экспрессия рецептора DR5 и чувствительность клеток U87MG к DR5-B. Однако в клетках T98G депривация глутамина, наоборот, индуцировала сдвиг метаболизма в сторону окислительного фосфорилирования, снижение экспрессии DR5 и устойчивость к DR5-B. Эффекты ингибирования NAMPT также отличались в разных линиях и были противоположны эффектам DR5-B: при депривации глутамина клетки U87MG становились более резистентными, a T98G - более чувствительными к GMX1778. Таким образом, фенотипические и метаболические отличия между двумя клеточными линиями глиобластомы человека послужили причиной разнонаправленных метаболических изменений и контрастных ответов на воздействия различными таргетными препаратами при депривации глутамина. Эти данные следует учитывать при разработке стратегий лечения глиобластомы путём лекарственной депривации аминокислот, а также при исследовании новых потенциальных терапевтических мишеней.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2024
Объем: 16с.
Дополнительная информация: 2024.-N 10.-С.1668-1683. Библ. 71 назв.
Просмотров: 1