Перспективы таргетной терапии KRAS-мутированных карцином легкого

Аннотация:

Мутации в гене KRAS наблюдаются примерно в 15-30% аденокарцином лёгкого. Активация KRAS приводит к стимуляции сигнального каскада МАРК, и, конечном счёте, к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. В то время как применение терапевтических ингибиторов мутированных киназ, например, EGFR и BRAF, привело к революции в лечении онкологических заболеваний, разработка антагонистов активированного KRAS столкнулась со значительными трудностями. К настоящему моменту специфические ингибиторы мутированного KRAS разработаны только для замены глицина на цистеин в 12 кодоне данного гена (KRAS G12C). Эта мутация, в отличие от многих других разновидностей повреждений генов семейства RAS в опухолях лёгкого, наблюдается преимущественно у курильщиков, и, как следствие, ассоциирована с высокой мутационной нагрузкой и чувствительностью карцином к иммунотерапии. Клинические испытания ингибиторов KRAS(G12C), препаратов соторасиб и адаграсиб, проводились преимущественно в отношении пациентов с раком лёгкого, которые уже получали химиотерапию и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Несмотря на относительно высокую частоту случаев контроля заболевания, медиана времени до прогрессирования измерялась всего несколькими месяцами. Рандомизированное сопоставление соторасиба и доцетаксела не продемонстрировало различий в общей продолжительности жизни пациентов. Эти данные значительно контрастируют с результатами успешных клинических испытаний ингибиторов других мутированных онкобелков. Осуществляется поиск «универсальных» препаратов, которые могут воздействовать на опухоли со всеми разновидностями мутаций генов семейства RAS. Результаты использования ингибиторов фарнезилтрансфераз, участвующих в пост-трансляционной модификации белков RAS, оказались неудачными в связи с запуском альтернативных механизмов этого процесса. Попытки воздействия на мишени RAS, в частности, киназу МЕК, также оказались безуспешными, хотя в отдельных клинических наблюдениях продемонстрирована перспективность добавления к подобным схемам терапевтических ингибиторов аутофагии. Несмотря на перечисленные выше ограничения, анализ статуса гена RAS продолжает оставаться значимым компонентом обследования пациентов с раком лёгкого, так как обнаружение мутации в одном из генов данного семейства позволяет убедительно исключить наличие активирующих событий в киназах EGFR, ALK, ROS1, NTRK1-3, RET, MET, BRAF и HER2.

Авторы:

Издание: Вопросы онкологии
Год издания: 2024
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2024.-N 6.-С.1048-1058. Библ. 58 назв.
Просмотров: 1