НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИМЕТИКИ НЕЙРОТРОФИНА-3, ОТЛИЧАЮЩИЕСЯ ПАТТЕРНОМ АКТИВАЦИИ ПОСТРЕЦЕПТОРНОГО СИГНАЛИНГА, ПО-РАЗНОМУ ОСЛАБЛЯЮТ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА ОТМЕНЫ МОРФИНА У КРЫС

Аннотация:

Накопленные данные позволяют предположить, что изменяющиеся уровни активности тирозинкиназных рецепторных сигнальных путей могут регулировать связанную с опиатами нейроадаптацию норадренергической системы. Нейротрофин-3 (NT-3) взаимодействует с тропомиозиновыми рецепторными киназами (TRK), связываясь преимущественно с TRKC-рецепторами, которые экспрессируются в норадренергических нейронах голубого пятна (locus coeruleus). Учитывая трудности доставки полноразмерных нейротрофинов в ЦНС при системном введении, синтезированы низкомолекулярные миметики четвертой петли NT-3, гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-L-аспарагина) (ГТС-301) и гексаметилендиамида бис-(N-у-оксибутирил-L-глутамил-L-аспарагина) (ГТС-302), активирующие TRKC- и TRKB-рецепторы. Цель исследования - сравнительное изучение влияния дипептидных миметиков NT-3 на проявления признаков отмены морфина у беспородных белых крыс со сформированной опиатной зависимостью, а также особенностей активации миметиками пострецепторных сигнальных путей. Дипептиды ГТС-301 и ГТС-302 при однократном введении (в/б) в дозах 0,1,1,0 и 10,0 мг/кг оказывали зависимое от дозы влияние на специфические показатели отмены морфина с наиболее эффективной дозой 1,0 мг/кг. Максимальное снижение суммарного индекса синдрома отмены морфина для ГТС-301 составило 31,3% и для ГТС-302 - 41,4%. В отличие от ГТС-301, ГТС-302 ослаблял индуцированную отменой морфина механическую аллодинию, снижая тактильную чувствительность. При исследовании активации пострецепторных сигнальных путей миметиками NT-3 на культуре гиппокампальных клеток НТ-22 показано, что они имеют разную картину пострецепторного сигналинга: ГТС-302 (10-6 М), подобно NT-3, активирует все три MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR и PLCyl, в то время как ГТС-301(10-6 М) - только MAPK/ERK и PLCyl. Таким образом, выявленные особенности ослабления проявлений синдрома отмены морфина у крыс под действием ГТС-301 и ГТС-302 могут быть связаны с разным паттерном активации пострецепторных путей.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2024
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2024.-N 11.-С.1882-1892. Библ. 27 назв.
Просмотров: 1