Прогестерон и прогестероновые рецепторы при раке молочной железы: прошлое, настоящее, будущее

Аннотация:

Прогестерон был открыт в 1934 г. Прогестерон — это небольшой липофильный гормон, который играет фундаментальную роль в нормальной биологии женского организма. У женщин в пременопаузе прогестерон синтезируется циклически главным образом в яичниках, а также дополнительно вырабатывается в периферических тканях, включая надпочечники, нервную систему и головной мозг. В менопаузе уровень циркулирующего прогестерона резко снижается, но неизвестно, продолжается ли его местная выработка в тканях. Молочная железа является одним из основных органов-мишеней прогестерона, где он регулирует развитие разветвленной сети протокового эпителия и секретирующих молоко альвеол во время лактации. Название этого гормона II фазы менструального цикла отражает его основную точку приложения в организме: “progestatio” (для беременности). Что касается медицинского аспекта, биоидентичные молекулы прогестерона или синтетические соединения, называемые прогестагенами, женщины разного возраста применяют по различным причинам, затрагивающим контроль фертильности, менопаузальную гормональную терапию (МГТ) и лечение болезни Альцгеймера. Однако была установлена связь между воздействием экзогенных прогестагенов и повышением заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) и/или частоты прогрессирования заболевания. Тем не менее прогестагены продолжают изучать в качестве средства для лечения или профилактики РМЖ. Несмотря на то что некоторые эффекты на молочную железу явно парадоксальны, нам многое еще предстоит узнать об этом гормоне и его рецепторах. Основным эффектором прогестерона и мишенью прогестагенов являются прогестероновые рецепторы (ПР). ПР — это высокоструктурированные многодоменные белки, которые при связывании с лигандом передают свои сигналы главным образом посредством регуляции транскрипции генов. У человека существуют 2 основные изоформы ПР, экспрессируемые с одного гена, расположенного на хромосоме 11q22.1: ПР-В, состоящие из 933 аминокислот, и укороченная изоформа ПР-А, состоящая из 769 аминокислот. ПР делят консервативные функциональные домены с другими членами семейства стероидных/ядерных рецепторов факторов транскрипции. Ген ПР активируется эстрогенами. Как ПР-А, так и ПР-В экспрессируются примерно в 1/3 люминальных эпителиальных клеток нормальной молочной железы, однако получены доказательства экспрессии ПР также в базальных эпители альных клетках. Две изоформы ПР коэкспрессируются в клетках РМЖ, но часто неравномерно, причем повышенное соотношение ПР-А/ПР-В коррелирует с неблагоприятным прогнозом. В рамках данного обзора мы сосредоточимся в основном на совокупной активности ПР, исходя из того, что большинство случаев прогестерон-рецептор-положительного (ПР+) РМЖ содержат как ПР-А, так и ПР-В в различных соотношениях. В то время как ранние исследования были сосредоточены на структуре и функции ПР, в последнее десятилетие проведен анализ регуляторной активности ПР и биологических конечных точек. Тот факт, что ПР регулируют гетерогенность клеток РМЖ, совпал с возрождением теории стволовых опухолевых клеток (СОК). Ряд авторов описали регуляцию прогестагенами и П Р популяций клеток со свойствами СОК. Последствия регуляции СОК ПР до конца не изучены. Было высказано предположение, что СОК способствуют долгосрочному покою эстроген-рецептор-положительных (ЭР+)/ПР+ клеток РМЖ, ускоряют прогрессирование опухоли при развитии резистентности к эндокринной терапии или, наоборот, останавливают клеточное деление ЭР+ клеток. В данной статье мы обсуждаем трансформацию отношения к ПР лишь как к важному фактору прогноза при РМЖ до его использования в качестве терапевтической мишени.

Авторы:

Издание: Опухоли женской репродуктивной системы
Год издания: 2024
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2024.-N 4.-С.70-80. Библ. 93 назв.
Просмотров: 1