Поиск ингибиторов ионотропных глутаматных рецепторов в ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[ 1,2-а]бензимидазола

Аннотация:

B настоящей работе выполнен скрининг 14 новых производных диазепинобензи-мидазола (соединения серии ДАБ) на ингибирующую активность в отношении NMDA- и Са2+-непроницаемых(КН) АМРА-рецепторов. Эксперименты проводились на изолированных нейронах головного мозга крыс линии Вистар, для исследования NMDA- и КН-АМРА-рецепторов использовались пирамидные нейроны зоны CAl гиппокампа. Изоляция клеток осуществлялась методом вибродиссоциации, а регистрация токов - методом фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Bce исследованные соединения при концентрации 100 ?M ингибировали NMDA-рецепторы (>30%), в то время как токи КН-АМРА-рецепторов ингибировались только четырьмя соединениями: ДАБ-8, ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32. ДАБ-8, ДАБ-12 и ДАБ-32 имеют у атома a3o?aNl1 4-замещенную фенацильную группу с электроотрицательным атомом фтора в пара-положении (ДАБ-8 и ДАБ-32), или без него (ДАБ-12), тогда как у наиболее активного соединения ДАБ-19 у атома азота N" находится 4-трет-бутил-бензиль-ная группа с объемным трет-бутильным заместителем в пара-положении. Наиболее активными из них оказались ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32, выбранные для дальнейшего изучения их концентрационных зависимостей. Соединение ДАБ-19 продемонстрировало наиболее выраженную активность и к NMDA-, и к КН-АМРА-рецепторам; HK50 составили 11.0 ? 1.6 ?M и 15.4 ± 1.4 ?M соответственно. Подобная способность ингибировать и NMDA-, и КН-АМРА-рецепторы в таких концентрациях является крайне необычной. Ha основе предыдущих данных о нейропсихотропных эффектах ДАБ-19 была выдвинута гипотеза о его возможной противосудорожной активности, что было подтверждено в тесте «Пентилен-тетразол индуцированных судорог». Выявление ДАБ-19 как комбинированного антагониста NMDA- и КН-АМРА-рецепторов представляет собой важное достижение для дальнейшей разработки эффективных противосудорожных препаратов.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2025
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2025.-N 2.-С.365-376. Библ. 34 назв.
Просмотров: 0