МАВАКАМТЕН ПОДАВЛЯЕТ ВЛИЯНИЕ N-ТЕРМИНАЛЬНОГО ФРАГМЕНТА СЕРДЕЧНОГО МИОЗИН-СВЯЗЫВАЮЩЕГО С-БЕЛКА С МУТАЦИЕЙ L352P НА АКТИН-МИОЗИНОВОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРИ НИЗКИХ КОНЦЕНТРАЦИЯХ КАЛЬЦИЯ

Аннотация:

Мутации саркомерных белков, связанные с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), ведут к нарушению актин-миозинового взаимодействия, его кальциевой регуляции и гиперсократимости миокарда. Около половины таких мутаций обнаружены в гене MYBPC3, кодирующем сердечный миозин-связывающий белок С (сМуВР-С). Новым подходом для нормализации сократительной функции сердца при ГКМП является использование ингибиторов функции В-сердечного миозина, одним из которых является мавакамтен. Мы исследовали влияние мавакамтена на кальциевую регуляцию актин-миозинового взаимодействия в присутствии N-терминального фрагмента (С0-С2) сМуВР-С с мутацией L352P, используя изолированные сократительные белки сердца в in vitro подвижной системе. Мутация L352P не влияла на максимальную скорость скольжения регулируемых тонких филаментов по миозину в in vitro подвижной системе и кальциевую чувствительность скорости, но приводила к недоингибированию актинмиозинового взаимодействия при низких концентрациях кальция. Мавакамтен снижал максимальную скорость скольжения тонких филаментов в присутствии С0-С2-фрагментов сМуВР-С дикого типа и мутантной формы этого белка (L352P), при этом в присутствии мутированной формы белка при низкой концентрации кальция наблюдалась полная остановка движения актиновых филаментов. Замедление кинетики присоединения поперечных мостиков и ингибирование актин-миозинового взаимодействия при низких концентрациях кальция в присутствии мавакамтена может снижать гиперсократимость при ГКМП и степень гипертрофии миокарда.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2025
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2025.-N 3.-С.430-442. Библ. 68 назв.
Просмотров: 0