РАЗРАБОТКА ПОЗИТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА НА ОСНОВЕ ТИЕНО[2,3-d]-ПИРИМИДИНОВОЙ СТРУКТУРЫ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС У КРЫС

Аннотация:

Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) при гипотиреозе аутоиммунной природы или вызванном инактивирующими мутациями в рецепторе ТТГ находятся в пределах нормы или повышены, что обусловлено усилением стимулированной тиролибери-ном (ТРГ) продукции ТТГ в условиях дефицита тиреоидных гормонов (ТГ). Основной причиной гипотиреоза является ослабление ответа щитовидной железы на ТТГ. Это требует разработки подходов, направленных на повышение чувствительности тироцитов к ТТГ. Одним из них является применение положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) рецептора ТТГ, усиливающих эффекты ТТГ на продукцию ТГ. Однако в настоящее время такие ПАМ отсутствуют. Цели настоящей работы -синтез новых тиено[2,3-d]-пиримидиновых производных TPYox и TPYrnp с активностью ПАМ рецептора ТТГ и изучение их эффектов на базовые и стимулированные ТРГ концентрации ТГ в крови и экспрессию генов, вовлеченных в синтез ТГ, в щитовидной железе крыс. При введении крысам TPYox и TPYmp (20 мг/кг) слабо влияли на концентрации ТГ в крови и экспрессию генов синтеза ТГ, за исключением повышения концентрации tTЗ и экспрессии гена Dio2, кодирующего дейодиназу 2-го типа, при использовании TPYmp. В то же время, несмотря на отсутствие различий с контролем, в группе с обработкой TPYox снижались в сравнении с крысами, обработанными TPYmp, концентрации ТГ в крови и экспрессия генов Tg, Тро, Dio2 и Tshr, что, как мы полагаем, обусловлено высокой реакционной способностью оксиранового цикла в TPYox и его ингибирующим влиянием на компоненты тиреоидной системы в щитовидной железе. Предварительная обработка крыс TPYox и TPYmp сохраняла стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации ТГ и экспрессию тороидальных генов, а в ряде случаев их значимо усиливала. Однако динамика и выраженность потенцирующего влияния TPYox и TPYmp различались. TPYox потенцировал стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации tT4, fTЗ и tTЗ в крови через 1.5 ч после обработки ТРГ, в то время как TPYmp усиливал стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации fTЗ и tTЗ через 3 ч, когда потенцирующее влияние TPYox уже исчезало. В щитовидной железе TPYox усиливал ТРГ-индуцированную экспрессию гена Тро, в то время как TPYrnp - экспрессию генов Dio2 и Nis. На основании полученных данных сделан вывод, что наиболее перспективным препаратом для повышения ответа рецептора ТТГ на эндогенный ТТГ является TPYmp, 5-амино-N-(трет-бутил)-4- {4-[3-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)про-1-ин-1-ил]фенил}-2-(метилтио)тиено[2,3-d)пиримидин-6-карбоксамид, созданный нами первый функционально активный ПАМ рецептора ТТГ.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2025
Объем: 16с.
Дополнительная информация: 2025.-N 5.-С.761-776. Библ. 45 назв.
Просмотров: 0