Влияние различных типов аллостерических регуляторов на базальную и гормон-стимулированную активность рецептора тиреотропного гормона in vitro и in vivo

Аннотация:

Антитиреоидные препараты, применяемые для лечения аутоиммунного гипертиреоза, при длительном применении приводят к дефициту тиреоидных гормонов. В связи с этим актуальной является разработка регуляторов рецептора тиреотропного гормона (ИГР), способных ингибировать активацию ИГР агонистами, действующими на ортостерический сайт рецептора (ТТГ, аутоантитела к ТТГР) и стимулировать его базовую активность. Эту функцию могут выполнять аллостерические регуляторы ТТГР с активностью агонистов и негативных аллостерических модуляторов (aro-NAM). Цель — сравнительное изучение эффектов тиено[2,3-d]пиримидинового производного TPY4 и пептида 612-627-Lys(Palm)Ala, производного третьей цитоплазматической петли ТТГР, на базальную и стимулированную ПГ-активность аденилатциклазы в тироидальных мембранах и на базовые и стимулированные тиролиберином уровни тиреоидных гормонов при введении препаратов самцам крыс. Материалы и методы. Активность аденилатциклазы в мембранах, выделенных из щитовидной железы крыс, измеряли радиоизотопным методом, используя в качестве субстрата радиоактивно меченый аналог аденозинтрифосфата натрия — [а-32Р]-АТФ. Способность препаратов влиять на базовые и стимулированные тиролиберином уровни тиреоидных гормонов оценивали путем введения крысам пептида 612-627-Lys(Palm)Ala (в дозе 750 мкг/кг) и TPY4 (в дозе 15 мг/кг). Концентрации свободного тироксина (FT4), общего трийодтиронина (ТТЗ) и ТТГ в крови крыс определяли с помощью иммуноферментного анализа. Результаты. В тироидальных мембранах крыс TPY4 и 612-627-Lys(Palm)Ala в микромолярных концентрациях повышали базовую активность аденилатциклазы и снижали ее стимуляцию ТТГ (10 в -9 М), причем TPY4 был эффективнее, как ингибитор ПГ-эффекта, а пептид в большей степени стимулировал аденилатциклазу. При введении крысам оба соединения, хотя и в различной степени, повышали продукцию FT4 и ТТЗ, но при этом препятствовали ее повышению при активации тиреоидной оси тиролиберина (100 мкг/крыса). Существенного влияния на стимулированный тиролиберином уровень ТТГ в крови они не оказывали, и это свидетельствует о том, что их мишенями являются ТТГР, локализованные в тироцитах. Заключение. Структурно различные аллостерические лиганды ТТГР, тиено[2,3-d]пиримидиновое производное TPY4 и пептид 612-627-Lys(Palm)Ala, характеризовались сходным спектром фармакологической активности, функционируя как aro-NAM для ТТГР. Их способность предотвращать гиперактивацию ТТГР и при этом не вызывать снижения уровня тиреоидных гормонов может быть использована для разработки препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза.

Авторы:

Издание: Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии
Год издания: 2025
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2025.-N 1.-С.41-50. Библ. 44 назв.
Просмотров: 0