Оценка роли цитохромов и лигандов арилгидрокарбонового рецептора в генотоксическом действии афлатоксина G1

Аннотация:

Афлатоксины — это высокотоксичные метаболиты грибов рода Aspergillus, обладающие канцерогенными и иммуносупрессивными свойствами. Их генотоксическое действие связано с образованием реакционно-способных эпоксидов, возникающих в процессе метаболической активации ферментами цитохрома CYP1A2 и CYP3A4. Существенную роль в регуляции метаболизма афлатоксинов, а также в модуляции клеточного ответа на их токсическое воздействие играет арилгидрокарбоновый рецептор (AhR). В настоящем исследовании было проанализировано генотоксическое действие афлатоксина Gi (AFGi). Особое внимание уделено его взаимодействию с ферментами CYP450 и рецептором AhR, а также его влиянию на системы репарации ДНК и индукцию апоптоза в клетках гепатомы человека линии HepaRG. Для оценки токсичности AFG1 использовали метод измерения электрического импеданса с помощью системы xCELLigence RTCA. Репаративную активность клеток оценивали с использованием мультиплексной технологии Luminex хМАР. Также исследовали влияние различных модификаторов активности AhR и ферментов СУР: агонистов AhR (FICZ, ITE), антагониста СН223191, а также ингибиторов CYP1A2 (а-нафтофлавон) и CYP3A4 (кетоконазол). В результате установлено, что лиганды AhR демонстрировали умеренно выраженный цитопротекторный эффект, способствуя повышению жизнеспособности клеток HepaRG при экспонировании AFG1. В то же время ингибиторы ферментов CYP более эффективно снижали уровень активации белков, вовлечённых в репарацию ДНК. Полученные данные позволяют предположить, что защитный эффект AhR-лигандов может быть обусловлен конкуренцией с AFG1 за связывание с рецептором, а также последующей модуляцией сигнального каскада. Исследование выполнено на культуре клеток, для экстраполяции на организм требуется учитывать данные токсикодинамики и токсикокинетики. Заключение. Результаты исследования подтверждают ключевую роль цитохромов Р450 и арилгидрокарбонового рецептора в формировании генотоксического профиля AFG1.

Авторы:

Издание: Токсикологический вестник
Год издания: 2025
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2025.-N 5.-С.293-305. Библ. 21 назв.
Просмотров: 1