ДВОЙНАЯ НЕЙРОТОКСИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДОСИМПТОМНОЙ СТАДИИ ПАРКИНСОНИЗМА C ДИСФУНКЦИЕЙ ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ У МЫШЕЙ

Аннотация:

Дефицит лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (GCase), кодируемой геном GBAl, вызывает аутосомно-рецессивное заболевание - болезнь Гоше. Мутации в гене GBAl являются фактором высокого риска развития болезни Паркинсона (БП), однако молекулярный механизм патогенеза GBAl-ассоциированной БП остается неясным. Для изучения влияния нарушения функции GCase на нейродегенерацию была проведена оценка активности GCase, уровня лизо-сфинголипидов, степени дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС), уровня дофамина (ДА), а также общего и олигомерного альфа-синуклеина в мозге мышей на досимптомной стадии паркинсонизма, индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропи-ридином (M?T?) (12 мг/кг массы тела, дважды) в сочетании с однократным введением селективного ингибитора GCase - кондуритол-р-эпоксида (КБЭ; 100 мг/кг массы тела). Однократное введение КБЭ вызывало снижение активности GCase примерно на 50%, увеличение уровня лизосфинголипидов и олигомерного альфа-синуклеина в стриатуме. Иммуногистохимическая оценка дегенерации дофаминергических нейронов ЧС через 14 дней показала, что у мышей с инъекцией MФTП + КБЭ наблюдалось в 2 раза более выраженное снижение числа тирозингид-роксилаза-положительных (TГ+) нейронов по сравнению с животными с инъекцией только MФTП (14% против 29%; p < 0,0001). Двойная нейротоксическая модель (MФTП + КБЭ) также характеризовалась снижением уровня ДА и более выраженным накоплением общего альфа-синуклеина в стриатуме. B целом, было показано, что ингибирование активности GCase способствует накоплению альфа-синуклеина и усугубляет патологию, индуцированную MФTП. Описанная модель может использоваться для скрининга нейропротекторных препаратов, направленных на повышение активности GCase.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2025
Объем: 15с.
Дополнительная информация: 2025.-N 8.-С.1148-1162. Библ. 62 назв.
Просмотров: 1