НОВЫЙ ГИБРИДНЫЙ БЕЛОК НА ОСНОВЕ DRS-СПЕЦИФИЧНОГО ВАРИАНТА TRAIL С УСИЛЕННЫМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ СВОЙСТВАМИ

Аннотация:

Цитокин TRAIL отличается своей выдающейся способностью индуцировать апоптоз преимущественно в трансформированных, но не в нормальных клетках. Клинические испытания рекомбинантного внеклеточного домена TRAIL и других агонистов рецепторов смерти DR4 и DR5 первого поколения показали очень ограниченную противоопухолевую активность у пациентов. Для усиления противоопухолевого эффекта в настоящей работе мы получили мультитаргетный рекомбинантный гибридный белок SRH-DR5-B-p48 на основе DRS-селективного варианта цитокина TRAIL-DR5-B, который оказывает одновременное воздействие на опухолевые клетки (DRS-B-опосредованный апоптоз) и на микроокружение опухоли, в частности, на подавление ангиогенеза. Для этого был смоделирован и получен рекомбинантный препарат гибридного белка SRH-DR5-B-p48 с синтетическими пептидами (SRH и р48), являющимися антагонистами к рецепторам VEGFR2 и FGFR1 соответственно. Анализ взаимодействия молекулярных траекторий в молекулярной динамике показал, что пептиды образуют неспецифические временные контакты с доменом DR5-B. С помощью метода иммуноферментного анализа мы показали, что SRH-DR5-B-p48 был аналогичен DR5-B по своему сродству к рецептору смерти DR5, а также проявил высокую аффинность к VEGFR2 и FGFR1 с константой диссоциации в наномолярном диапазоне. SRH-DR5-B-p48 эффективнее, чем DR5-B, уничтожал опухолевые клетки различного происхождения и разрушал опухолеподобные структуры в 3D моделях клеток. Кроме того, гибридный белок ингибировал ЕСЕ2-опосредованную стимуляцию пролиферации фибробластов. Таким образом, белок SRH-DR5-B-p48 можно рассматривать в качестве перспективного средства для терапии солидных опухолей различного происхождения.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2025
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2025.-N 9.-С.1365-1376. Библ. 35 назв.
Просмотров: 0