НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ З-АЗИДО-З-ДЕЗОКСИТИМИДИНА И 2,3-ДИДЕЗОКСИ-3-ТИАЦИТИДИНА НА ОСНОВЕ 1,3-(ДИНАЛЬМИТОИЛАМИНО)ПРОПАН-2-ОЛА: СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИ-ВИЧ-АКТИВНОСТИ НА МОДЕЛЬНЫХ КЛЕТОЧНЫХ СИСТЕМАХ

Аннотация:

Разработка пролекарств противовирусных нуклеозидов с изостерными производными природных липидов позволяет повысить биодоступность данных препаратов, модулировать эффективность их действия. В данной работе с использованием Н-фосфонатного метода осуществлен синтез новых липофильных пролекарств 3'-азидо-3'-дезокситимидина (AZT), 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина (ЗТС) на основе 1,3-(дипальмитоиламино)пропан-2-ола с функциональными фосфорными связями. Проведены исследования анти-ВИЧ-активности синтезированных соединений в отношении различных штаммов ВИЧ (HIV-1 MVP-899, HIV-1 RF) и цитотоксичности в отношении клеток МТ-4. Н-фосфонатдиэфирные и фосфодиэфирные конъюгаты проявили более низкую анти-ВИЧ-активность, чем исходные нуклеозиды (ЕС50 = 0.59-3.04 мкМ), их преимущества включают низкую цитотоксичность (СС50 >100 мкм). Противовирусная активность амидофосфатных производных с эфирами L-a-аланина снижалась в ряду (/Ви) > Me > ('Pr) > Et, значения ЕС50 при этом составили 0.46, 4.60, 8.97 и 12.55 мкМ соответственно, эти соединения проявляли цитотоксичность, сходную с AZT (СС50 >50 мкм). Дополнительным преимуществом таких конъюгатов может служить возможность направленного транспорта в резервуары ВИЧ за счет энтероцит-опосредованного лимфатического транспорта, а также потенциального внутриклеточного высвобождения нуклеозидмонофосфата, что позволяет обойти первичное фосфорилирование нуклеозидов при их метаболизме до активной трифосфатной формы. Следовательно, разработка таких пролекарств может послужить основой для поиска лекарств с высокой эффективностью.

Авторы:

Издание: Биоорганическая химия
Год издания: 2025
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2025.-N 6.-С.1075-1087. Библ. 23 назв.
Просмотров: 3