Характеристика генетических дефектов в группе детей с врожденной нейтропенией

Аннотация:

Врожденная нейтропения представляет собой одно из серьезных и потенциально фатальных состояний вследствие высокого риска развития жизнеугрожающих инфекций. Цель исследования: выполнить анализ генетического разнообразия тяжелой врожденной нейтропении у детей, обратившихся в федеральный центр. В исследование включены 178 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет, соотношение по полу -1,14:1 (95 мальчиков и 83 девочки). Критерии включения в исследование: постоянная/периодически возникающая нейтропения в общем анализе крови, как изолированная, так и в рамках синдромальной патологии. Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование методами высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (next generation sequencing), секвенирования по Сэнгеру или мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (для подтверждения крупных делеций). В результате обнаружено значительное разнообразие генетических дефектов, связанных с врожденной нейтропенией. Наибольшая группа была представлена синдромом Швахмана-Даймонда с биаллельными дефектами в гене SBDS- 38% (67/178), среди которых преобладала комбинация вариантов с.258+2Т>С и с. 183_184delTAinsCT (75%). Тяжелая врожденная нейтропения 1-го типа вследствие генетических дефектов в гене ELANE обнаружена у 28% (49/178) пациентов. Выявленные генетические варианты были локализованы во всех экзонах, а также в 3-м и 4-м интронах. У части пациентов (7/49) выявлены неблагоприятные аминокислотные замены GLy214 и Cysl51, ассоциированные с агранулоцитозом, отсутствием ответа на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и развитием миелодиспластического синдрома. Дефицит GATA2 диагностирован у 8% (14/178) пациентов. Генетические варианты в гене GATA2 были обнаружены в 5-м и 6-м экзонах и 5-м интроне, преобладали миссенс-варианты - 43% (6/14) и нонсенс-варианты - 28% (4/14), у 1 пациента подтверждена протяженная делеция, затрагивающая весь ген. Пациенты с WHIM-синдромом составили 6% (11/178). Среди гетерозиготных вариантов в гене CXCR4 наиболее часто регистрировался с.1000С>Т-64% (7/11). Редкие случаи врожденной нейтропении включали дефекты в генах CSF3R, GFI1, G6PC3, TAFAZZIN, VPS13B, CLPB, RAC2, LYST. RAB27A, DNAJC21, SRP54, SLC37A4, USB1 и недавно описанном гене CОPZ1, а также пациентов с Х-сцепленной врожденной нейтропенией, связанной с активирующими вариантами в гене WAS. Заключение. Современные генетические методы способствуют ранней диагностике, выбору оптимальной терапии и открытию новых генов, ассоциированных с данной патологией. Наличие семейных случаев доказывает важность своевременной генетической и пренатальной/преимплантационной диагностики.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2025
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2025.-N 4.-С.42-54. Библ. 18 назв.
Просмотров: 1