АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА - НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ В ФАРМАКОЛОГИИ ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

Аннотация:

Экспрессируемый в щитовидной железе (ЩЖ) рецептор тиреотропного гормона (ТТГР) является ключевым компонентом сигнальной системы, регулируемой ТТГ (тиреотропным гормоном) и ответственной за синтез тиреоидных гормонов, рост и пролиферацию клеток ЩЖ. Рецептор ТТГ присутствует и в некоторых нетиреоидных тканях (костная ткань, орбитальные фибробласты и др.), контролируя их физиологические функции. Он имеет значительный по размеру эктодомен, где локализован высокоаффинный ортостерический сайт, с которым связывается ТТГ и аутоантитела к ТТГР, а также трансмембранный домен, который содержит значительное число аллостерических сайтов с различной локализацией. Активация ТТГР гормоном приводит к запуску множества сигнальных каскадов, опосредуемых через различные типы G-белков и бета-аррестины. Селективность и эффективность активации этих каскадов во многом определяются аллостерическими механизмами, которые включают образование комплексов ТТГР, влияние на ТТГ-сигналинг “внутреннего” агониста, локализованного на С-конце шарнирной петли эктодомена ТТГР, статус N-гликозилирования ТТГ. Изменения активности ТТГР являются причинами большого числа заболеваний ЩЖ и ряда других патологий, однако в настоящее время регуляторы ТТГР в медицине практически не применяются. Другие варианты терапии не направлены непосредственно на ТТГР, с чем связаны многие их побочные эффекты. Поскольку использование лигандов ортостерического сайта ТТГР несет значительные риски, внимание исследователей привлекают лиганды его аллостерических сайтов, в том числе локализованных в трансмембранном канале. Они имеют широкий профиль фармакологической активности, включая регуляторы с собственной активностью (прямые и инверсионные агонисты, нейтральные антагонисты), модуляторы эффектов ТТГ (РАМ, NAM, SAM, ВАМ) и регуляторы с комбинированной активностью (аrо-РАМ, aro-NAM), наделены умеренной активностью, не вызывая гиперактивации или полного блокирования ТТГР, во многих случаях демонстрируют селективность в отношении определенных сигнальных каскадов, сохраняют активность при пероральном введении. Тем самым они могут быть применены для лечения различных заболеваний ЩЖ, включая болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, первичный гипотиреоз, аденомы и рак ЩЖ, а также офтальмопатии Грейвса и заболеваний опорно-двигательного аппарата. В обзоре систематизированы и проанализированы данные о разработанных нами и другими авторами низкомолекулярных аллостерических регуляторах ТТГР, оценены перспективы их применения в клинике.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2025
Объем: 26с.
Дополнительная информация: 2025.-N 12.-С.1907-1932. Библ. 109 назв.
Просмотров: 1