Воздействие рапамицина на гибель сердечных миофибробластов, индуцированную стауроспорином

Аннотация:

Многие заболевания сердца связаны с избыточным накоплением миофибробластов, характеризующихся повышенной продукцией белков внеклеточного матрикса, устойчивостью к апоптозу, что ведет к прогрессированию фиброза и сердечной дисфункции. Воздействие на механизмы элиминации миофибробластов является перспективной стратегией лечения фиброза, требующей изучения. Цель работы: определить способность рапамицина, соединения-активатора аутофагии, воздействовать на стауроспорин-индуцированную гибель сердечных миофибробластов. Моделирование сердечного фиброза in vivo проводили с использованием модели перевязки дуги аорты у мыши. В исследованиях in vitro использовали миофибробласты, полученные путем дифференцировки фибробластов сердца под действием TGFbl. Для изучения механизма элиминации миофибробластов разработали клеточную модель с использованием стауроспорина — алкалоида, который способен инициировать апоптоз в культуре сердечных миофибробластов. Исследование активности апоптоза и аутофагии выполняли с помощью иммунофлуоресцентных методов окрашивания, иммуноблотинга и проточной цитометрии. Результаты показали, что перегрузка сердца давлением вызывает накопление миофибробластов, характеризующихся низким показателем апоптоза (аннексии V+ клеток в ложнооперированных сердцах и после моделирования перегрузки давлением (0,0016 ±0,0006% и 0,0019±0,0009%; р=0,32, и=10), и развитием выраженного интерстициального фиброза в миокарде. Обнаружили, что рапамицин способен усиливать эффект стауроспорина и вызывать повышенную гибель миофибробластов за счет аутофагия-ассоциированных механизмов (контроль 1,68±0,66% (n=4); стауроспорин 65,8+ 2,63% (n=4); рапамицин + стауроспорин 73,73±0,67% (n=4); контроль vs стауроспорин р<0,0001; контроль vs рапамицин + стауроспорин р< 0,0001; стауроспорин vs рапамицин+стауроспорин p=0,0071). Заключение. Рапамицин усиливал апоптоз миофибробластов, индуцированный воздействием стауроспорина, что может быть связано с регуляцией mTOR сигнализации и повышением активности аутофагии. Молекулярные механизмы этого процесса требуют дополнительных исследований.

Авторы:

Издание: Общая реаниматология
Год издания: 2025
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2025.-N 6.-С.45-53. Библ. 42 назв.
Просмотров: 1