ВЗАИМОСВЯЗИ МУТАЦИЙ GDAP1 С ФЕНОТИПОМ БОЛЕЗНИ И МЕХАНИЗМАМИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТКИ С НЕВРОПАТИЕЙ ШАРКО-МАРИ-ТУТА ТИПА 2К

Аннотация:

Развитие персонализированной медицины, включая лечение наследственных заболеваний, требует трансляции достижений биохимии в медицинскую практику. Данная работа посвящена решению этой актуальной проблемы на примере клинического случая наследственной невропатии Шарко-Мари-Тута типа 2К (ШМТ2К) в результате компаунд-гетерозиготных мутаций в гене GDAP1, приводящих к синтезу в организме вариантов белка с наиболее распространённой в Европе заменой L239F (от отца) или с ранее не охарактеризованной заменой А175Р (от матери). Кодируемый геном GDAP1 ганглиозид-индуцированный, ассоциированный с дифференцировкой белок GDAP1 локализован на внешней митохондриальной мембране и принадлежит суперсемейству глутатион-5-трансфераз. Проведённый нами структурно-функциональный анализ GDAP1 показал, что димеризация мономеров с заменами L239F или А175Р и полуцентровая реактивность связывания гидрофобных лигандов GDAP1 могут приводить к синергическому ухудшению связывания вследствие двойной аминокислотной замены в одном из активных центров. Этот механизм объясняет раннюю симптоматику и прогрессирующее течение болезни у компаунд-гетерозиготного ребёнка при отсутствии выраженной патологии у родителей, гетерозиготных по каждой из мутаций. Проанализированы опубликованные фенотипы при аминокислотных заменах в области связывания гидрофобных соединений GDAP1, затрагиваемой мутациями пациентки, включая фенотипы известной замены L239F в гомозиготах и её компаунд-гетерозиготных комбинаций с другими заменами в этой области. Обнаружено, что замены в этой области приводят к аксональной форме болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ), ассоциированной с нарушениями тиаминдифосфат (ТДФ)- и NAD+-зависимого метаболизма митохондрий. В этой связи исследовано терапевтическое действие предшественников данных коферментов - тиамина и никотинамидрибозида (HP). Показано, что их введение приводит к росту уровней ТДФ и NAD+ в цельной крови и улучшению силы мышц кистей пациентки, а после долгосрочного введения - и к нормализации её ТДФ-зависимого метаболизма. Так, в результате терапии изменённые болезнью уровни активности и апоформы транскетолазы (ТКТ) в крови пациентки, а также взаимосвязи уровней холофермента ТКТ, ТДФ и NAD+ цельной крови приближаются к таковым у здоровых женщин. Полученные результаты демонстрируют терапевтический потенциал регуляции метаболизма тиамином и HP в лечении ШМТ при мутациях GDAP1 и позволяют предложить молекулярные механизмы такой регуляции. Генетическая диагностика и биохимическая характеристика механизмов патогенности мутаций могут способствовать эффективности терапии на клинически бессимптомных или ранних стадиях болезни, поскольку защита биосистем от развития нарушений обычно более эффективна, чем устранение уже возникших нарушений.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2025
Объем: 22с.
Дополнительная информация: 2025.-N 11.-С.1794-1815. Библ. 69 назв.
Просмотров: 2