ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ ХОНОКИОЛА HA МОДЕЛИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРИ РАЗРАБОТКЕ РАДИОЛИГАНДОВ ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ

Аннотация:

Неолигнаны хонокиол и 4'-О-метилхонокиол обладают, как известно, нейропротективной и противовоспалительной активностью. Ранее мы показали, что циклооксигеназа-2 (СОХ-2) может служить мишенью для структурных аналогов хонокиола (SAH) на модели нейровоспаления, вызванного липополисахаридом (ЛПС), а SAH, меченные 18F (Т1/2 = 109.8 мин), могут быть потенциальными радиолигандами для визуализации нейровоспаления с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). B данной работе для оценки SAH впервые предложена модель ревматоидного артрита (PA) - хронического воспаления, приводящего к нейровоспалению. Лиганд 2-гидрокси-4'-(2-фторэтокси)-5-этокси-1,Г-бифенил (F-I) был выбран из трех SAH с фторэтоксигруппой для тестирования на модели PA, поскольку он имеет оптимальные биохимические параметры, отвечающие за его фармакокинетическое поведение in vivo. Эти параметры (липофильность, метаболическая стабильность и др.) определяли in vitro у радиофторированных SAH, полученных 18F-фторэтилированием предшественников с Вос-защитной группой. Модель PA индуцировали полным адъювантом Фрейнда (?A?). Ha модели PA у мышей линии C57BL/6 было показано, что F-I ингибировал периферическое воспаление (отек лапы) на ~30%, а нейровоспаление (повреждение нейронов), локализуемое преимущественно в ассоциативной коре мозга, - на ~60%. Первые результаты биораспределения [18F]F-I у крыс Wistar с моделью PA, вызванного ?A?, показали небольшое накопление радиоактивности в мозге по сравнению с интактной группой. Предварительное введение немеченого F-I или целекоксиба привело к снижению поглощения [18F]F-I, что, возможно, свидетельствует о специфическом связывании с СОХ-2. Оценка биологической активности SAH на модели PA способствует пониманию механизмов воспаления и открывает путь к разработке новых противовоспалительных средств и ПЭТ-радиотрейсеров для визуализации нейровоспаления.Нейровоспаление - ответ иммунокомпетентных клеток (микроглии и астроцитов) центральной нервной системы (ЦНС) на нарушение гомеостаза нервной ткани. Активация этих клеток характеризуется широким спектром фенотипов, которые при хронических неврологических и нейро-дегенеративных заболеваниях могут меняться от нейропротекторных до нейротоксических . При хронической форме нейровоспаления возрастающая продукция микроглией провоспали-тельных цитокинов, экспрессия интегринов и высокая активность ферментов может привести к повреждению и гибели нейронов. Доказано, что нейровоспаление играет ключевую роль в развитии таких заболеваний, как церебральная ишемия, болезни Альцгеймера и Паркинсона, эпилепсия, шизофрения и т.д. B качестве биомишеней для диагностики и терапии нейровоспаления большое значение имеют белки-рецепторы, локализованные в определенной области мозга, экспрессия которых в активированной микроглии во много раз отличается от их экспрессии в гомеостазе. Важнейшие из них - ферменты циклооксигеназа (СОХ-1 и СОХ-2) и липоксигеназа (LOX-5 и LOX-15), способствующие превращению арахидоновой кислоты в простагландины и лейкотриены, каннабиноидные рецепторы CBl и CB2, рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSFlR), ?y-ринергические рецепторы P2X7R и P2YR12 [3]. Наиболее изученный биомаркер - СОХ-2. Нестероидные противовоспалительные средства (H?BC), разработанные на основе селективных ингибиторов СОХ-2 (коксибов), снижают риск развития заболеваний, связанных с воспалением, но имеют серьезные побочные эффекты (кардиоваскулярные и гастроинтестинальные риски). Поэтому поиск новых лигандов-ингибиторов СОХ-2, в том числе на основе природных соединений, чрезвычайно актуален. Альтернативой клинически используемым коксибам могут быть производные природных полифенольных и пиримидиновых соединений, поскольку последние обладают ярко выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активностью при отсутствии серьезных побочных эффектов . Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) предоставляет уникальные возможности для визуализации нейроиммунных реакций in vivo в ЦНС с помощью радиолигандов, имеющих высокое сродство к перечисленным биомаркерам, и тем самым позволяет оценить вклад этих маркеров в процесс нейровоспаления . Это дает возможность активно использовать метод ПЭТ как в изучении механизмов нейровоспаления при различных заболеваниях, так и в разработке новых противовоспалительных средств. B последние годы при поиске новых ПЭТ-радиолигандов для визуализации нейровоспаления исследователи все чаще обращают внимание на природные полифенольные соединения и их производные . Жд^чевые слова: структурные аналогихонокиола, нейровоспаление, модель адъювантного артрита, позитронная эмиссионная томография, радиолиганд, фтор-18, циклооксигеназа-2

Авторы:

Издание: Биоорганическая химия
Год издания: 2026
Объем: 15с.
Дополнительная информация: 2026.-N 1.-С.3-17. Библ. 30 назв.
Просмотров: 2