Проспективное исследование фармакогенетики и фармакокинетики бедаквилина у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

Аннотация:

Среди факторов, предопределяющих неудачное лечение больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерии туберкулеза (МБТ), в том числе с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ), значительная роль отводится вариабельности фармакологического ответа пациента, в значительной степени обусловленного индивидуальными генетическими особенностями. Прогресс в современной химиотерапии МЛУ-ТБ связан с использованием бедаквилина. Метаболизм бедаквилина в основном осуществляется изоферментом CYP3A4, однако влияние полиморфизмов его гена на фармакокинетику препарата и эффективность терапии у пациентов с МЛУ-ТБ изучено недостаточно. Проведение персонализированной терапии, основанной на генетическом профиле пациента, является ключевым направлением для оптимизации дозирования, повышения эффективности и снижения риска формирования резистентности возбудителя. Цель исследования — оценить влияние полиморфных аллелей гена CYP3A4 (*1В (rs2740574) и *1G (rs2242480)) на фармакокинетические параметры бедаквилина и эффективность химиотерапии у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, в том числе с МЛУ возбудителя. Проведено проспективное, обсервационное, когортное исследование, в которое вошли 143 пациента с туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя, включая МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ-МБТ, проходившие лечение в ФГБНУ «ЦНИИТ» в 2022—2024 гг., в том числе 66 женщин и 77 мужчин. Сформированы три группы наблюдения: группа 1 — дикий тип гена CYP3A4*1, n = 99; группа 2 — *1В (rs2740574), n=10; группа 3 — *1G (rs2242480), n=34. Генотипирование выполняли методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PCR-RFLP). Бедаквилин в составе режимов химиотерапии назначали в дозе 400 мг ежедневно (2 нед), затем — по 200 мг 3 раза/нед до 6 мес. Фармакокинетические параметры бедаквилина определяли у 30 пациентов с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Эффективность лечения оценивали по прекращению бактериовыделения к 6-му мес терапии. Статистический анализ включал непараметрические критерии Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни для сравнения групп. В результате у пациентов — носителей полиморфизма CYP3A4 1G (rs2242480) были выявлены статистически значимо более высокие показатели ключевых фармакокинетических параметров по сравнению с носителями дикого типа (*1): площадь под кривой AUC0-24 (49,06 против 41,99мкг-ч/мл:р < 0,05), максимальная концентрация Сmах(3,13 против 2,21 мкг/мл; р < 0,05) и отношение AUC0-24/MIC (196,24 против 167,94;р < 0,05). Полиморфизм *1В ассоциировался с более низкими значениями AUC0-24. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в прекращении бактериовыделения (р = 0,87), наблюдалась тенденция к более высокой эффективности терапии у носителей аллеля *1G(95,8%) по сравнению с группой дикого типа (84,5%). Заключение. Полиморфизм CYP3A41*G (rs2242480) ассоциирован с более медленным метаболизмом бедаквилина, что приводит к повышенной системной экспозиции препарата и потенциально более высокой эффективности химиотерапии. CYP3A4 1*G (rs2242480) можно рассматривать в качестве перспективного кандидата в фармакогенетические биомаркеры для прогнозирования фармакокинетики бедаквилина и потенциальной эффективности химиотерапии МЛУ-ТБ. Результаты подчеркивают важность персонализированного подхода в терапии МЛУ-ТБ на основе генетического профиля пациента для оптимизации дозирования и повышения эффективности лечения.

Авторы:

Издание: Вестник Российской Академии медицинских наук
Год издания: 2026
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2026.-N 1.-С.60-70. Библ. 26 назв.
Просмотров: 2