Моделирование цифрового двойника гематоэнцефалического барьера для оценки эффективности антидотов при поражении нейротоксикантами: проникновение реактиваторов ацетилхолинэстеразы в ЦНС с учётом динамической проницаемости барьера

Аннотация:

Цель исследования - систематизация современных методологических подходов к построению цифрового двойника гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) применительно к задаче оценки ЦНС-доставки реактиваторов ацетилхолинэстеразы (AChE) при поражении нейротоксикантами - прежде всего фосфорорганическими соединениями (ФOC) - с учётом времязависимого характера барьерной функции.Материал и методы. Проведён обзор публикаций 2010-2025 гг. (с включением ключевых фундаментальных работ более раннего периода) в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science Core Collection, Embase и Google Scholar. Поиск охватывал: концепцию цифровых двойников и виртуальных пациентов в биомедицине; in silico модели ГЭБ (QSAR/QSPR, машинное обучение, молекулярную динамику, PBPK/QSP); динамические изменения ГЭБ при нейровоспалении и интоксикации ?OC; фармакокинетику и фармакодинамику (ФК/ФД) реактиваторов AChE и стратегии повышения их ЦНС-доступности. Критерии включения - рецензируемые источники, содержащие оригинальные данные или методологически обоснованные концепции, непосредственно значимые для поставленной задачи. Результаты. Большинство существующих моделей ГЭБ представляют собой либо быстрые предикторы проницаемости (QSPR/ML), либо механистические РВРК-модели мозга с постоянными параметрами. «Настоящий» цифровой двойник требует качественно иного уровня: двустороннего сопряжения с данными, обновления параметров по поступающим измерениям и явного учёта неопределённости. Острое поражение ФOC не только ставит задачу доставки антидота, но меняет сам барьер - через нейровоспаление, судорожную активность и дисфункцию плотных межклеточных контактов. Игнорирование этой динамики ведёт к систематическим ошибкам при выборе молекулярной структуры и режима введения антидота. Направление ЦНС-проникающих оксимов (незаряженные серии, пролекарства, интраназальные лекарственные формы) существенно продвинулось за последнее десятилетие, однако прогностические модели, которые связывают структуру антидота с изменённой проницаемостью ГЭБ и временным окном реактивации AChE, остаются единичными. Заключение. Предложена концептуальная архитектура и дорожная карта цифрового двойника ГЭБ для решения задач ФOC-токсикологии: стандартизованные датасеты проницаемости > гибридная ML+PBPK-PD модель с динамическим блоком PS(t)/CL_efflux(t) > байесовское обновление параметров > анализ неопределённости > пороговые метрики времени достижения ЦНС-эффекта, пригодные для принятия решений при дефиците данных.

Авторы:

Издание: Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии
Год издания: 2026
Объем: 16с.
Дополнительная информация: 2026.-N 3.-С.24-39. Библ. 55 назв.
Просмотров: 4