Чувствительность тканевых эксплантов KRAS-мутированных карцином легкого к комбинированному воздействию ингибиторов киназы МЕК (траметиниб) и аутофагии (гидроксихлорохин)

Аннотация:

Мутации в гене KRAS выявляются примерно в 15-30% случаев аденокарцином легкого, однако до сих пор разработать таргетное лечение этой крупной категории рака легкого не удавалось (за исключением новообразований с мутацией p.G12C). Перспективным направлением терапии данной категории опухолей предполагается ингибирование киназы МЕК, ключевого участника сигнального каскада, индуцируемого белками семейства RAS. Тем не менее, применение ингибиторов МЕК в монорежиме не приводит к терапевтическому эффекту, так как клетки адаптируются к данному воздействию посредством запуска механизма аутофагии. Цель. Исследовать эффективность комбинации ингибитора МЕК траметиниба и ингибитора аутофагии гидроксихлорохина для терапии немелкоклеточного рака легкого с мутациями в гене KRAS с использованием модели тканевых эксплантов. В исследование был включен материал 38 первичных хемонаивных карцином легкого. Полученные из операционного материала тканевые экспланты опухолей инкубировались на протяжении 48 ч в питательной среде с добавлением траметиниба и/или гидроксихлорохина в различных концентрациях. Эффективность лекарственного воздействия оценивалась посредством иммуногистохимического анализа уровня фосфорилирования ERK (отражает активность МЕК-киназы) и каспазы-3 (маркер апоптоза). По результатам морфологической оценки жизнеспособности и качества опухолевых эксплантов. в итоговый анализ чувствительности к препаратам был включен 21 образец, шесть из которых имели мутации в гене KRAS. В результате снижение уровня p-ERK наблюдалось во всей выборке при воздействии комбинации траметиниба и гидроксихлорохина в концентрациях 20 и 25 мкМ соответственно (р = 0,005). Эффект был в большей степени выражен в эксплантах с мутациями KRAS (р = 0,006). чем в опухолях без мутаций или с другими генетическими драйверными событиями. Значимые изменения экспрессии маркера апоптоза c-Casp3 не были обнаружены. Выводы. Комбинированное воздействие траметиниба и гидроксихлорохина приводит к снижению активности киназы МЕК в клетках опухолей легкого с мутациями в гене KRAS.

Авторы:

Издание: Вопросы онкологии
Год издания: 2026
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2026.-N 1.-С.123-133. Библ. 35 назв.
Просмотров: 4