КОМПЬЮТЕРНОЕ КОНСТРУИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА СТРУКТУРЫ МАКРОМОЛЕКУЛЫ-МИШЕНИ: I ПОИСК И ОПИСАНИЕ МЕСТА СВЯЗЫВАНИЯ ЛИГАНДА В БЕЛКЕ-МИШЕНИ

Аннотация:

Оценена возможность применения метода молекулярного докинга для нахождения места связывания лиганда в белке-мишени. В основе подхода лежит генерация гипотез об образовании белок-лигандных комплексов путем докинга трехмерной структуры низкомолекулярного лиганда к поверхности белка с последующей оценкой качества гипотез по величине площади контактирующих поверхностей и расчетной функции, характеризующей энергию образования комплекса. Процедуру докинга выполняли с помощью оригинальной компьютерной программы DockSearch, работающей как на PC Pentium, так и на компьютерах SGI. Программа генерирует и оценивает набор вероятных позиций лиганда на поверхности белка. Минимизацию энергии комплексов выполняли с помощью программного комплекса Sybyl 6.5 (Tripos Inc.) на сервере Silicon Graphics Origin200. В конечную выборку отбирали модели с наибольшей площадью контактирующих молекулярных поверхностей и величиной энергии образования комплекса. Данный подход был проверен на 26 различных белках, для которых известны структуры их комплексов с лигандами. Произведена оценка границ применимости описанного подхода. Показано, что для большинства белков-мишеней предлагаемый метод позволяет правильно найти место связывания лиганда и получить его описание с достаточной точностью для последующего поиска веществ-прототипов в базах данных структур химических соединений. В работе также проанализированы причины негативных результатов, полученных при использовании данного подхода в некоторых случаях.

Авторы:

Издание: Вопросы медицинской химии
Год издания: 2002
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2002.-N 3.-С.304-314
Просмотров: 85